Tarde o temprano todos vamos a envejecer, esta característica tan universal fue lo que me atrajo al campo de la biogerontología. Para estudiar este proceso me uní al laboratorio del Prof. David Gems en University College London (UCL) donde obtuve mi doctorado en genética del envejecimiento. El envejecimiento es un proceso biológico que causa el deterioro progresivo de la salud del individuo. A pesar de ser ubicuo, se desconocen los mecanismos por los cuales ocurre la pérdida de homeostasis que lo caracteriza. Es considerado uno de los grandes misterios de la biología y por ende es un área de mucho interés. En las últimas décadas se ha establecido firmemente que el envejecimiento está condicionado genéticamente. ¿Por qué existen genes que nos hacen envejecer? La teoría evolutiva del envejecimiento explica que este ocurre por la falta de presión selectiva de genes con actividad post-reproducción, ya que para cuando ejercen su efecto estos ya han sido pasados a la nueva generación. De este modo genes que causan el envejecimiento “escapan” de ser eliminados por fuerzas de selección natural y perduran en las poblaciones. Adicionalmente, si un gen tiene un beneficio a temprana edad éste será seleccionado aun cuando podría tener efectos adversos a la larga. Esto se conoce como antagonismo pleiotrópico y se basa en la idea de la compensación. Si un gen le permite al organismo crecer más rápido, competir mejor por comida y reproducirse, pero causa envejecimiento acelerado, las ventajas pesan más que las desventajas desde el punto de vista evolutivo y estos genes serán seleccionados. Además, cabe destacar que en el ambiente natural pocos organismos llegan a envejecer porque mueren antes debido a enfermedad, hambruna o depredación.

La teoría evolutiva nos da explicaciones abstractas sobre la existencia del proceso dañino conocido como envejecimiento, pero carece de un mecanismo causal. La teoría de la hiper función propuesta por Dr. Mikhail Blagosklonny integra la teoría de antagonismo pleiotrópico con un mecanismo. La hiperfunción, no es más que la sobre actividad de procesos de desarrollo y reproductivos que continúan innecesariamente luego de cumplir su propósito inicial. Bajo este parámetro no existe un programa per se que nos lleva a envejecer, sino que el envejecimiento es un efecto secundario.  Mi trabajo, en UCL, se basó en poner a prueba esta teoría mediante la aplicación de las primeras pruebas experimentales en un animal sencillo, el nematodo Caenorhabditis elegans.  Primero, revisamos la literatura e hicimos una búsqueda de todos los cambios que ocurren durante la vejez del gusano que encajaban en el parámetro de la hiperfunción. Luego elegimos una patología curiosa, la degeneración del órgano reproductivo, y estudiamos a fondo su génesis. Encontramos que un proceso crucial durante el periodo reproductivo, la apoptosis, que incrementa la calidad de los óvulos que se fecundan, continuaba aun cuando no se producían más gametos. Mediante manipulaciones genética observamos que si incrementábamos la apoptosis se degeneraba la gónada más rápido y lo contrario ocurría si se bloqueaba la apoptosis. De este modo, encontramos un proceso innecesario que continuaba tras cumplir su propósito causando una patología de envejecimiento. Faltan muchos más experimentos para validar esta nueva teoría, pero este estudio brindó las primeras evidencias para promover el interés y actualmente se continúan este tipo de estudios en UCL.

Estoy interesada en continuar estudios de envejecimiento en Panamá y establecer un laboratorio de C. elegans. Este gusanito es ampliamente utilizado en la biología para estudiar procesos complejos en un animal sencillo. Además, tiene la ventaja que una vez obtenidas las cepas se pueden congelar y mantener a -80 0C indefinidamente. De este modo se puede crear un banco de cepas de C. elegans local que servirá para investigadores actuales y futuros en diversas áreas de estudio. Quisiera entrenar a investigadores panameños en las técnicas de mantenimiento de C. elegans para popularizar este modelo invertebrado en Panamá y promover su uso. Es un modelo ideal, porque se pueden hacer estudios complejos de biología básica a un costo sustancialmente menor a un modelo mamífero y de manera rápida.

En INDICASAT, hay una amplia trayectoria de excelencia en investigación química y compuestos activos. Mi objetivo es utilizar estos gusanitos para probar compuestos naturales y sintéticos para evaluar actividad anti-enveje-cimiento. Para esto se hará un screening inicial en el cual se buscarán potenciales candidatos que logren extender la mediana de vida al menos del 20%. Los compuestos que logren este cometido serán sujetos a mayor escrutinio para determinar posibles mecanismos de actividad y sus efectos en la salud de los gusanos. Si se obtiene algún resultado favorable estos compuestos se recomen-darán para estudios posteriores en mamíferos.

La cantidad de adultos mayores (+60) a nivel mundial está aumentando. Como consecuencia veremos un incremento sustancial en la prevalencia de enfermedades crónicas como diabetes, arteriosclerosis, osteoporosis, cáncer y demencia cuyo principal factor de riesgo es la edad avanzada. En animales de laboratorio observamos que medicamentos que logran extender la vida, a su vez disminuyen la apariencia de enfermedades de envejecimiento. Si esto se logra traducir a humanos, en el futuro podríamos atacar múltiples enfermedades a la vez utilizando compuestos que actúen contra el proceso de envejecimiento natural. Estudios de descubrimiento de drogas en animales modelo nos permiten evaluar candidatos de manera rápida y económica, como primer paso para encontrarle una solución a este problema tan importante.

 

Sooner or later we will all grow old, it is this universal feature that attracted me to the field of biogerontology. To study this process I joined the laboratory of Prof. David Gems at University College London (UCL) where I earned my doctorate in genetics of aging. Aging is a biological process that causes progressive deterioration of the health of the individual. Despite being ubiquitous, the mechanisms by which loss homeostasis that occurs during aging is unknown. It is considered one of the great mysteries of biology and therefore is an area of great interest. In recent decades, it has firmly established that aging is genetically conditioned. Why do we have genes that make us old? The evolutionary theory of aging explains that this occurs due to decreased selective pressure on genes with post-reproductive activity since by the time these genes exert their effect they have already been passed on to the new generation. Thus genes that cause aging “escape” elimination by natural selection and persist in populations. Additionally, if a gene has an early life benefit it will be selected for, even if could have adverse effects in the long run. This is known as antagonistic pleiotropy and is based on the idea of trade-offs. If a gene confers an early life advantage such as rapid growth, competitiveness and reproduction, but causes accelerated aging, the advantages outweigh the disadvantages from the evolutionary viewpoint and these genes will be selected. Its important to note that in the wild few organisms reach old age because disease, starvation or predation kill them first.

Evolutionary theory gives us a broad explanation for the existence of the harmful process known as aging, but lacks a causal mechanism. The theory of hyperfunction proposed by Dr. Mikhail Blagosklonny provides a mechanism for antagonistic pleiotropy. Hyperfunction is the needless continuation of developmental and reproductive processes after serving their initial purpose. Under this parameter no program per se that leads to aging, it is a side effect. My work, at UCL, tested this theory producing experimental evidence using a simple animal, the nematode Caenorhabditis elegans. First, we reviewed the literature to find age-related changes that could be the result of hyperfunction. Then, we chose a striking pathology, degeneration of the reproductive organ, and thoroughly studied its genesis. We found that a crucial process during the reproductive period, apoptosis, which increases the quality of oocytes that are fertilized, continued after reproduction ceased. We used genetic manipulations to increase apoptosis, resulting in faster degeneration, or blocking apoptosis which had a protective effect. Thus, we found an unnecessary process that continued after serving its purpose causing a pathology of aging in C. elegans. Further experimentation is necessary to validate this new theory, but this study provided the first evidence to promote interest. This line of research is currently ongoing at UCL.

I am interested in continuing aging studies in Panama and establishing a C. elegans laboratory. This worm is widely used in biology to study complex processes in a simple animal model. It also has the advantage that once strains are obtained, they can be frozen and kept at -80 0C indefinitely. Thus creating local C. elegans strain

collection useful for current and future researchers.

I would like to train local researchers in C. elegans

biology and maintenance techniques to popularize this invertebrate model in Panama and promote its use. It is an ideal model for performing complex studies of basic biology in a more cost-effective way than mammalian models.

At INDICASAT there is a vast trajectory of excellence in chemistry and active compound research. My objective is to use C. elegans to evaluate natural and synthetic compounds for anti-aging activity. To achieve this a drug screen will be performed to find potential candidates that promote lifespan extension. Compounds that achieve this goal will be subject to greater scrutiny to determine possible mechanisms of activity and its effects on the health of the worms. Favorable compounds will be recommended for further studies in mammals to test them further.

The number of aging adults (+60) worldwide is increasing at previously undocumented rates. As a result, we will see a substantial increase in age-related diseases such as diabetes, arteriosclerosis, osteoporosis, cancer and dementia. In laboratory animals, drugs that extend lifespan, also diminish the appearance of aging diseases. If this result could be translated to humans, in the future we could target several diseases at once using anti-aging compounds. Drug discovery studies in animal models allow us to evaluate candidates quickly and economically, as a first step to find a solution to this important health problem.