DOCKING MOLECULAR DE TRITERPENOS PENTACÍCLICOS

INHIBIDORES DE LA ENZIMA α-GLUCOSIDASA

 

D López 1,2, M. Loza-Mejia 3, S Martinez-Luis 1

 

1. Instituto de Investigaciones Científicas y Servicios Alta Tecnología, 2. Universidad

Acharya Nagarjuna, 3 .Universidad Lasalle (México)

 

La enzima α-glucosidasa, se encuentra en el intestino delgado y es la responsable de degradar el almidón y los disacáridos, para producir glucosa, la cual es absorbida a través del intestino delgado y liberada en el torrente sanguíneo. En personas diabéticas, este proceso contribuye a la hiperglucemia postprandial. Los inhibidores de α-glucosidasa, ayudan a reducir los estados de hiperglucemia postprandial. Sin embargo, algunos efectos adversos han sido observados en estos inhibidores.

En la búsqueda de nuevos inhibidores de α-glucosidasa, nuestro grupo de investigación ha logrado aislar diversos triterpenos a partir del mangle Pelli-ciera rhizophorae, (colectado en Bahía Chame, Panamá) con actividad inhibitoria in vitro sobre la función de la enzima α-glucosidasa de Saccharomyces cerevisiae, mediante fraccionamientos biodirigidos. Para comprender el modo de acción de estos triterpenos, se realizaron pruebas de cinética enzimática (graficas de Lineweaver- Burke) y docking molecular (interacciones ligando-enzima). La cinética enzimática permite determinar la velocidad de las reacciones químicas que son catalizadas por las enzimas, además permite explicar los detalles del tipo de inhibición. El docking o acoplamiento molecular es útil para modelar la interac-ción entre una molécula pequeña y una proteína a nivel atómico, lo que permite predecir el comportamiento de moléculas pequeñas en el sitio de unión de las proteínas blanco, así como elucidar procesos bioquímicos fundamentales. El proceso de acoplamiento implica dos etapas básicas: la predicción de la conformación del ligando, así como su posición y orientación dentro del sitio de interacción y la evaluación de la afinidad en la unión.

Los datos obtenidos en los ensayos de cinética enzimática de los triterpenos demostraron que actúan con un tipo de inhibición competitiva reversible, es decir, se unen en el sitio activo de la enzima. El docking molecular, usando programas como Spartan’10 y Molegro Virtual Docker, brindó la información necesaria para predecir que la unión inhibidor-enzima se realizaba través de interacciones hidrofóbicas, siendo las más importantes las interacciones a través de puentes de hidrogeno de la Lys 1460 con el grupo 3β-OH de los triterpenos y/o la interacción iónica entre el grupo carboxilato en los tritepenoides y el amino de la Lys 1460.