ELUCIDACIÓN DE UNA CASCADA TRANSCRIPCIONAL ASOCIADA A LA FUNCIÓN DE LA HISTONA DEACETILASA 5 EN COMPORTAMIENTOS ADICTIVOS

MB Carreira Franceschi 1,3, M Taniguchi 2, CW Cowan 1,2

1. Departamento de Psiquiatria, UT Southwestern Medical Center, Dallas TX 2. Colegio de Medicina, Medical University of South Carolina, Charleston SC 3. INDICASAT AIP, Panamá, Rep. de Panamá

La transición del uso recreacional de una sustancia al uso dependiente es una característica de la adicción. Trabajos previos sugieren que esta transición ocurre mediante cambios en el sistema nervioso central a nivel estructural y funcional. Más aún, estos cambios involucran mecanismos de transcripción genética como la remodelación dinámica de nucleosomas. Estos cambios ocurren en parte debido a la función de histonas deacetilasas, HDACs, que remueven grupos acetilos y promueven estados transcripcionales silenciados. En estudios previos, hemos identificado que el uso de cocaína resulta en la defosforilación de la histona deacetilasa 5 (HDAC5) la cual resulta en una acumulación transitoria en el núcleo celular en donde la HDAC5 se asocia a ADN genómico con elemento de respuesta para el factor de transcripción de miocitos (MEF2) y a secuencias reguladoras del gen temprano inmediato, Proteína Neuronal PAS 4 (NPAS4). Además, la acumulación nuclear de la HDAC5 en el núcleo accumbens (NAc), región del cerebro implicada en adicciones y comportamiento dirigido y motivado, reduce comportamientos asociados a drogas de abuso, incluyendo la preferencia por contextos asociados a la cocaína y la recaída en animales dependientes a la cocaína.

El presente estudio contribuyó a la elucidación de mecanismos HDAC5-dependientes en dos formas: 1) analizamos la dependencia del rol nuclear de la HDAC5 en el factor de transcripción MEF2 en el NAc en la atenuación de comportamientos adictivos, y 2) analizamos la función del factor Npas4, gen regulado por la HDAC5, en comportamientos adictivos. Reportamos que el efecto de la HDAC5 es dependiente a la capacidad de unirse a MEF2 en comportamientos de preferencia, pero no de recaída. Además, la HDAC5 regula la expresión de Npas4 de forma MEF2 independiente. En condiciones en las cuáles el Npas4 está ausente se limita la formación de asociaciones entre el contexto y la cocaína. Estos estudios sugieren que la acción de la HDAC5 en el NAc en comportamientos adictivos es parcialmente independiente de MEF2 y mediadas, en parte, por el factor Npas4. Estudios actuales están diseñados para estudiar la función de Npas4 en comportamientos de recaída en animales dependientes a la cocaína. En conclusión, estos estudios elucidan una cascada transcripcional para la regulación de comportamientos adictivos que pudiese servir como una ruta molecular para el desarrollo de tratamientos contra la adicción y dependencia a la cocaína.