Antecedentes

 

El desarrollo económico de Panamá en los últimos años ha contribuido al mejoramiento de la calidad y expectativa de vida en un gran porcentaje de la población. El último censo proyecta un evidente envejecimiento de la población panameña en las próximas décadas, con la población de adultos mayores de 50 años pasando de 20% en 2014 a cerca del 36% en 2050 (Fig. 1) [1-3]. Este envejecimiento poblacional que está ocurriendo en Panamá y alrededor del mundo, hace más prevalente la incidencia de enfermedades no transmisibles (ENT), como es el caso de las enfermedades neurológicas y las musculoesqueléticas.

Panamá es un país en vías de desarrollo que ya sufre las enfermedades de un país desarrollado. Los indicadores de salud muestran que las principales causas de muerte ya no son las enfermedades infecciosas, sino que los primeros puestos los ocupan ENT como las cardiovasculares, cáncer, cerebrovasculares, y diabetes [4]. Otra situación que complica el panorama es que, a pesar de que las ENT generalmente se asocian a pacientes de edad avanzada, la realidad es que más del 40% de estas muertes ocurren de manera prematura afectando a personas menores de 70 años [5]. Casi un 75% de todas las muertes por ENT y un 82% de las muertes prematuras a causa de ellas ocurren en países de bajo y mediano ingreso, como Panamá, representando un costo muy elevado para la sociedad en términos de sufrimiento humano, salarios perdidos y gastos del sistema de salud.

 

Interesantemente, muchas de las ENT son prevenibles. Panamá y el resto de los miembros de la Organización Mundial de la Salud han acordado cumplir de manera voluntaria con nueve metas que deben ser alcanzadas al 2025 que ayudarían a cambiar el curso actual de las estadísticas de las ENT. Algunas de estas metas incluyen intervenciones simples, varias ya comprobadas en países de mayores recursos, dirigidas contra el consumo dañino de bebidas alcohólicas, actividad física insuficiente, ingesta de sal/sodio, uso de tabaco e hipertensión, aumento de la diabetes y obesidad, y mejoras en la cobertura de tratamiento para la prevención de paros cardíacos y derrames cerebrales. También hay metas para mejorar la accesibilidad y asequibilidad de tecnologías y medicinas esenciales para administrar las ENT: La implementación de estas intervenciones y la inversión del Estado en la búsqueda de nuevas estrategias y tecnologías para luchar contra las ENT será importante para garantizar la sostenibilidad del sistema de salud nacional.

 

Ingeniería Regenerativa: Acercando Panamá al Futuro

Con esto en mente, en INDICASAT AIP estamos en el proceso de establecer el primer laboratorio de Ingeniería Regenerativa de Panamá, llamado CREA (Collaborative Regenerative Engineering Applications) Lab. El enfoque principal es generar conocimiento básico que aporte a la creación de terapias regenerativas innovadoras que puedan contrarrestar los avances de las ENT en la población panameña. Nuestro grupo se enfoca principalmente en condiciones musculoesqueléticas y cerebrovasculares que se pudieran beneficiar de intervenciones regenerativas personalizadas para la reparación de los tejidos afectados.

 

La Ingeniería Regenerativa es un nuevo campo de estudio interdisciplinario que busca entender la formación de tejidos complejos. Su objetivo a largo plazo es ayudar a millones de pacientes a que recuperen su movilidad y fuerza a través de la regeneración de tejidos y, eventualmente, tejidos complejos, extremidades y órganos. Por su naturaleza interdisciplinaria, la Ingeniería Regenerativa requiere la colaboración íntima de médicos, ingenieros, biólogos, químicos y matemáticos, entre otros, que ofrezcan puntos de vista innovadores. Actualmente el equipo de trabajo que hemos formado en el CREA Lab se enfoca en las siguientes áreas de estudio:

1. Implantes Metálicos para el Reemplazo de Dientes y Articulaciones

Las enfermedades musculoesqueléticas, como la artritis, las fracturas óseas y a osteoporosis, se han posicionado como las condiciones más reportadas en los sistemas de salud de países desarrollados [6, 7], representando una gran carga para la sociedad y el sistema de salud.

 

El uso moderno de los implantes metálicos para aplicaciones ortopédicas y dentales ha evolucionado por los últimos 60 años, con importantes avances que les han dado el título de “cirugía del siglo” por su capacidad de mejorar la calidad de vida de los pacientes que los reciben. Para lograr resultados duraderos y exitosos, se requiere una interacción fuerte y directa entre el hueso y la superficie del implante [8, 9] (Fig. 2). Tal contacto directo entre el hueso y la superficie del implante define el concepto de osteointegración y es el objetivo actual de todo procedimiento con implantes de hueso exitoso.

El proceso de osteointegración implica una compleja cadena de eventos que va desde la adsorción de proteínas y la coagulación de la sangre en la superficie del implante, a la infiltración del sitio y el reconocimiento biológico de la superficie por células madre mesenquimales (MSC) y osteoblastos. Finalmente, estas células dirigen la formación de nuevo hueso en la interface, creando así un vínculo íntimo entre el hueso y el implante [10, 11]. Estos eventos son directa e indirectamente afectados por las propiedades de la superficie del dispositivo, lo que los convierte en factores determinantes del resultado del implante in vitro, in vivo y en la clínica [12, 13] (Fig. 3).

 

Nuestros estudios y otros en la literatura han demostrado que los osteoblastos no solo son sensibles a una topografía superficial microrrugosa, como la mayoría de los implantes dentales disponibles comercialmente, sino que muestran un fenotipo más diferenciado cuando se cultivan en sustratos de titanio que combinan una jerarquía estructural a la micro-, submicro- y nano-escala [14-16]. Hemos desarrollado y patentado una nueva tecnología que permite generar una cobertura homogénea de nanoestructuras en la superficie de sustratos de titanio y aleaciones de titanio, y que ha resultado en una patente y otra aplicación activa [17, 18].

 

2. Regeneración de Hueso: Osteoporosis

La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una baja masa en los huesos y consecuente deterioro de su estructura que incrementa el riesgo de fracturas (Fig. 5). Se conoce también como la “enfermedad silenciosa”, ya que generalmente progresa sin síntomas detectables hasta que una caída de baja energía o una actividad de bajo impacto resulta en una fractura. La osteoporosis puede ocurrir sin alguna causa particular (i.e., edad, post-menopausia) o puede ser atribuida a condiciones secundarias como hipertiroidismo y enfermedad celiaca, así como también a medicamentos como los esteroides [19].

 

Los datos epidemiológicos sobre la osteoporosis en Panamá son escasos, en gran medida debido a que esta enfermedad no es una prioridad sanitaria en nuestro país, lo que limita los recursos disponibles para completar dichos estudios. Sin embargo, estadísticas en Estados Unidos que demuestran que 1 de 2 mujeres y 1 de 4 hombres mayores de 50 años sufrirá una fractura relacionada a la osteoporosis que resultará en hospitalización o muerte [7], pintan un panorama preocupante para Panamá que justifican una inversión para la búsqueda de soluciones a este problema. La nueva generación de medicamentos contra la osteoporosis se está enfocando en la estimulación anabólica directa para incrementar la producción de hueso por parte de los osteoblastos. Moléculas análogas a la hormona paratiroidea (PTH, por sus siglas en inglés) y a la proteína relacionada al PTH (PTHpR), así como anticuerpos dirigidos a bloquear los inhibidores de la vía de señalización Wnt/β-catenina han demostrado la habilidad de aumentar la formación de hueso y están actualmente en estudios clínicos [23]. Nuestros últimos estudios buscan aprovechar todo el conocimiento generado sobre formación de hueso alrededor de implantes de titanio para crear un producto tecnológico mínimamente invasivo (i.e., inyectable) en base a microtransportadores de titanio y células madre que sirva para generar factores reguladores que activen a los osteoblastos nativos y así ofrecer una nueva opción de estimulación anabólica para los pacientes de osteoporosis.

 

3. Regeneración Cerebral: Soluciones para los Derrames Cerebrales

A nivel mundial, los trastornos neurológicos están amenazando con convertirse en la próxima pandemia a gran escala, en parte debido al envejecimiento de las sociedades a nivel global [24]. La isquemia cerebral, un tipo de derrame cerebral, se presenta cuando el flujo de oxígeno y nutrientes al cerebro es críticamente interrumpido por causa de un bloqueo arterial o paro cardíaco (Fig. 6). La falta de oxígeno y nutrientes por lapsos de minutos u horas puede ser letal para las neuronas en el núcleo isquémico, y de no ser tratado o manejado adecuadamente, esta muerte neuronal se convierte en una condición crónica degenerativa que afecta severamente las capacidades motoras y cognitivas de la persona. La isquemia cerebral es una de las principales causas de muerte y discapacidad en el mundo y es la cuarta causa de muerte en Panamá, donde el 50% del total de defunciones a nivel nacional se debe a enfermedades no transmisibles como las cerebrovasculares [4].

 

En la actualidad, las únicas terapias clínicas para las enfermedades cerebrovasculares son la hipotermia y la trombolisis (tPA) [25, 26], lo que ayuda a detener la progresión de la lesión en la fase aguda, pero no puede revertir el daño ya sufrido. El 80% de los pacientes no logran llegar a tiempo al hospital para recibir estos tratamientos durante la fase aguda y se convierten en pacientes crónicos. Por lo tanto, la necesidad de nuevas terapias neuroprotectoras y neurorregeneradoras sigue siendo una alta prioridad.

 

Nuestros estudios realizados en INDICASAT AIP, Panamá, han logrado validar un protocolo para la creación de nuevos biomateriales basados en ECM descelularizada de cerebro porcino y su potencial para diferenciar células madre al linaje neuronal en modelos in vitro (Fig. 7). En colaboración con el Dr. Miguel Perez-Pinzon, Director del Centro de Investigación de Enfermedades Cerebrales Vasculares de la U de Miami, EEUU, y el Dr. Malcolm Clench, Profesor de Espectrometría de Masas en la U de Sheffield Hallam, Reino Unido, la meta a largo plazo es generar terapias que logren aminorar los daños causados por la isquemia cerebral, e idealmente revertirlos a través del aumento de la plasticidad neuronal.

Retos en el Horizonte: Inversión en I+D

Por supuesto, existen varios retos que deben ser superados para poder materializar el impacto de la investigación en nuevos campos interdisciplinarios como la Ingeniería Regenerativa. Uno de los principales obstáculos es la baja inversión del Estado y el sector privado en Investigación y Desarrollo (I+D). Actualmente la inversión de Panamá en I+D ronda el 0.1%, que está muy por debajo del promedio regional y de países vecinos como Costa Rica que invierte 0.6% de su producto interno bruto en estos temas [34]. La baja inversión en I+D tiene repercusiones negativas en todo el sistema, incluyendo la falta de infraestructura adecuada para recibir a los panameños que se hayan ido a estudiar al extranjero, la fuga de cerebros, dificultad para consolidar líneas de investigación innovadoras que resulten en líderes científicos internacionales y, quizás más importante, la incapacidad de llevar los descubrimientos científicos locales a productos e implementaciones que tengan impacto en la sociedad.

 

Los países más desarrollados en I+D han perfeccionado una receta de tres

componentes críticos que deben estar íntimamente coordinados para garantizar el impacto de las innovaciones científicas: sector público, sector académico y sector privado. El sector público tiene el rol de propiciar el ecosistema necesario a través de financiamiento sostenido a proyectos de investigación científica fundamental y aplicada que generan el conocimiento y los descubrimientos necesarios para innovar. El sector académico, a través de expertos locales e internacionales, es el encargado de entrenar las futuras generaciones de recurso humano altamente capacitado a nivel de Maestría y Doctorado, y es el responsable de liderar los estudios científicos que eventualmente resultarán en emprendimientos innovadores. Por último, el sector privado es el que debe ofrecer la guía y las inversiones requeridas para escalar los productos desarrollados por proyectos consolidados y comprobados para que tengan un verdadero impacto en la sociedad.

 

La figura de Asociación de Interés Público le da una posición de ventaja a INDICASAT AIP para servir de pionero y coordinar la interacción entre los sectores público, académico y privado para impulsar proyectos que atiendan las prioridades de la sociedad panameña.  Proyectos innovadores enfocados en ofrecer soluciones al problema de las enfermedades crónicas podrían rápidamente colocar a Panamá en una posición de liderazgo científico en la región y el mundo. Sin embargo, el establecimiento de estas nuevas líneas de investigación que están fuera de los campos tradicionales en Panamá, como la biología y las enfermedades infecciosas, requerirán una inversión fuerte y sostenida para permitir que el sistema se adapte y los nuevos grupos de investigación se logren consolidar.

 

Integrantes del CREA Lab:

• Rolando A. Gittens, PhD – Investigador Principal: El Dr. Rolando A. Gittens recibió su Licenciatura en Ing. Eléctrica y Electrónica de la Universidad Tecnológica de Panamá (2006), y su Maestría en Ing. y Ciencia de los Materiales (2011) y Doctorado en Bioingeniería (2012) del Georgia Institute of Technology (Georgia Tech). Su investigación se enfoca en el rol de las propiedades nanoestructurales y eléctricas de biomateriales en los procesos de diferenciación celular para regeneración de tejidos, con amplia experiencia en modificaciones nanoestructurales de implantes de titanio para mejorar su osteointegración. Su trabajo ha resultado en dos aplicaciones de patentes activas para la nanomodificación superficial del titanio, más de 20 publicaciones en revistas de alto impacto, co-autoría en un capítulo de libro y prestigiosos reconocimientos, como el reconocimiento de Miembro Afiliado TWAS-ROLAC 2017, ser nombrado Innovador Menor de 35 (2015) por el MIT Technology Review, varios premios de Joven Investigador de reconocidas conferencias científicas, y ser seleccionado como Miembro Distinguido del Sistema Nacional de Investigación (SNI) de Panamá. Actualmente, el Dr. Gittens es Investigador de Planta en el Instituto de Investigaciones Científicas y Servicios de Alta Tecnología (INDICASAT AIP) en Panamá, donde sigue estudiando sobre biomateriales y células madre para ingeniería regenerativa, como también aplicaciones de la espectrometría de masas para innovaciones en salud pública.

 

• Diego Reginensi, PhD – Investigador Post-Doctoral: El Dr. Diego Reginensi es licenciado en Ciencias de la Ingeniería (2007) en la Universidad de Valparaíso, Chile, desarrollando su trabajo de titulación en el Centro de Plasticidad y Biologia del Desarrollo en estudios plasticidad cerebral. Posteriormente, desarrolla un Diplomado de Estudios Avanzados en Biología Celular y Molecular (2008) en el Centro de Ciencias Médicas de Valparaíso en temáticas de Técnicas Avanzadas de Biología Celular y Herramientas Moleculares. Luego, se traslada a Santiago, Chile, para desarrollar una Maestría en Ciencias Médicas, mención Biología Celular (2010) al estudiar los procesos de comunicación glia- axón mediante exosomas en el Sistema Nervioso Periférico (SNP). A posteriori, se dirijo a Barcelona, España, a desarrollar su segunda Maestría en Ingeniería Biomédica, mención Investigación Aplicada (2011) en el grupo de investigación de Neurobiotecnología Molecular y Celular en estudios de regeneración del Sistema Nervioso Central (SNC). Después, se incorpora al programa de Doctorado en Biomedicina, mención Neurociencia (2015) en un estudio interdisciplinario en los grupos de investigación de: Neurobiotecnología Celular, Nanobiotecnología, Biomecánica Celular y Biomateriales  en estudios de regeneración neural del SNC. Finalmente, se integra como Investigador Post-Doctoral (2016) dentro del marco de un proyecto de investigación de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de EE.UU a realizar en Instituto de Investigaciones Científicas y Servicios de Alta Tecnología (INDICASAT AIP) y el Centro de Investigación de Enfermedades Cerebrales Vasculares de la Universidad de Miami para estudiar mecanismos de regeneración cerebral basados en terapia celular (células madres neurales) y nuevos biomateriales. Sus líneas de investigación principal es la Neurobiología Integrativa, destacando cuatro sub-lineas científicas: (i) neurobiología evolutiva, (ii) regeneración neural, (iii) biomimética celular y (iv) mecanismos de intercomunicación celular.

 

Referencias

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